Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme [1]
Chez l’Homme, l’absorption respiratoire est rapide. Le métabolite urinaire majeur est le 1,6-hexaméthylènediamine (HDA). L’élimination urinaire est rapide après inhalation. Il existe une variation interindividuelle de l’élimination de l’HDA. Les isocyanates aliphatiques sont des inhibiteurs puissants de l’acétylcholinestérase.
Chez l'animal
Absorption
Il y a peu d'informations sur l'absorption du diisocyanate d'hexaméthylène quelle que soit la voie d'exposition. In vitro, il s'hydrolyse en milieu aqueux ; ce processus, assez lent, est accéléré en présence de tampons contenant des acides carboxyliques comme ceux présents dans les matrices biologiques. L'hydrolyse commencerait lentement, probablement dans la trachée et les bronches (exposition par inhalation) ou en présence d'eau et d'acides (exposition orale), et continuerait plus rapidement.
L'absorption par le tractus respiratoire du diisocyanate d'hexaméthylène radiomarqué, chez le cochon d’Inde, est immédiate et augmente linéairement pendant l'exposition (1 heure, ≥ 0,034 mg/m3) : le pic de concentration sanguin est atteint en 2 à 4 heures.
Par voie cutanée, aucune donnée n’est disponible mais la survenue d’effets systémiques chez le lapin, après une exposition cutanée, confirme son passage.
Distribution
Il n'existe pas d'étude disponible montrant la présence de diisocyanate d'hexaméthylène libre dans la circulation générale chez l'animal (ou l'Homme) ; les molécules qui atteignent le sang pourraient se fixer aux protéines sériques (albumine ou hémoglobine) [23].
Métabolisme
Le métabolite urinaire majeur du HDI est la 1,6-hexaméthylènediamine (HDA) formée par hydrolyse du diisocyanate (Cf schéma métabolique).
Schéma métabolique
Excrétion
Les métabolites sont excrétés par voie urinaire.
Chez l'Homme
L'absorption par le tractus respiratoire, après une exposition à 3,6 ppb pendant 7,5 heures, est rapide : 39 % de la concentration inhalée sont excrétés dans les urines (mis en évidence par un dosage du métabolite 1,6-hexaméthylènediamine). On ne retrouve par contre pas d'HDA détectable dans le plasma lors de cette étude.
Après exposition par inhalation, l'élimination urinaire d'HDA est rapide ; la demi-vie d'élimination est de 1,1 à 1,4 heure. Plus de 90 % sont éliminés dans les 4 premières heures et l'HDA n'est plus détectable 15 heures après le début de l'exposition. L'excrétion cumulée d'HDA pendant 28 heures est comprise entre 8 et 14 µg, ce qui correspond à environ 11 à 21 % de la quantité inhalée. Le taux urinaire d'HDA, immédiatement après la fin de l'exposition, est en moyenne de 0,02 mmol/mol créatinine [24]. Après exposition par voie orale, on mesure dans l'urine hydrolysée, en moyenne, 0,28 mg (variation de 1 à 6 % selon les individus) de la dose administrée (8,2 mg) sous forme d'HDA, et, en moyenne, 0,8 mg (variation de < 1 % à 27 %) sous forme d'acide 6-aminohexanoïque. L'excrétion urinaire des deux composés est rapide, et la majorité (> 90 %) est éliminée complètement en 10 heures. La variation interindividuelle pour l'élimination de l'HDA est considérable selon que la personne est un acétylateur lent (2 % de la dose) ou rapide (6 %) [25].
Mode d'actions
Les isocyanates aliphatiques sont des inhibiteurs puissants de l'acétylcholinestérase ; cette inhibition pourrait contribuer à l'induction des lésions respiratoires. De plus, le groupement isocyanate réagit avec les protéines (en particulier l'albumine sérique) pour former des dérivés immunogènes ou allergènes.
Toxicité expérimentaleToxicité expérimentale
La toxicité aiguë du diisocyanate d'hexaméthylène est modérée après exposition orale ou cutanée et forte après inhalation. Il est corrosif pour la peau et les yeux, irritant respiratoire, sensibilisant cutané et respiratoire. Le tractus respiratoire est la cible primaire d’une exposition à long terme au diisocyanate d'hexaméthylène par inhalation ; les lésions (séquelles de l’irritation) se situent essentiellement dans la cavité nasale. Le diisocyanate d'hexaméthylène n’est mutagène ni in vitro ni in vivo. Chez le rat, il n’est pas cancérogène par inhalation aux concentrations utilisées et n’entraîne aucun effet sur la fertilité ou le développement, même en présence d’une toxicité maternelle.
Toxicité aiguë [1, 23]
Par voie orale, les rats mâles survivants (doses ≥ 263 mg/kg pc) présentent un mauvais état général et une légère sédation [26].
Chez le rat, les signes cliniques d'une exposition à des concentrations supérieures à 55 mg/m3 (8,1 ppm) sont ceux d'une irritation respiratoire (bradypnée, dyspnée, râles, prostration, puis, en relation avec la concentration, hypothermie, mobilité réduite, cyanose et convulsions). À l'autopsie, on observe trachéite, effusion pleurale et quelques foyers d'hémorragie pulmonaire ; les animaux morts pendant l'exposition présentent bronchite, bronchopneumonie ainsi qu'œdème et congestion pulmonaires. En exposition subaiguë, on observe une nécrose des cellules bronchiques avec desquamation de la muqueuse entraînant une obstruction.
Par voie cutanée, les autopsies pratiquées chez les rats ont révélé une hyperémie et un gonflement de la muqueuse gastrique, ainsi qu’une hyperémie de la muqueuse de l'intestin grêle, du péritoine, de la plèvre, du diaphragme et du pancréas.
Voie Espèce DL50 ou CL50 (4 heures) Orale
- Rat mâle
- Rat mâle
- Souris
- 959 mg/kg pc
- 746 mg/kg pc
- 350 mg/kg pc
Cutanée
- Lapin
- Rat
- 599 mg/kg pc
- > 7000 mg/kg pc
Inhalation
- Rat
- 124 – 310 mg/m3
Irritation, sensibilisation
Le HDI est corrosif pour la peau de lapin ; un œdème et un érythème sévères sont observés dès l'enlèvement du patch ; après 24 heures, on observe induration et nécrose au site d'application. Les effets ne sont pas réversibles en 8 jours.
Des effets sévères sont également notés sur les yeux de lapin (cornée, iris, conjonctive) et ont tendance à s'aggraver pendant les 8 jours d'observation après l'exposition. Les atteintes oculaires apparaissent dans les 30 secondes suivant le contact avec le HDI [26].
C'est aussi un puissant irritant respiratoire ; la RD50 est de 0,35 ppm chez la souris et de 1,42 ppm chez le rat, pour une exposition de 30 minutes. La baisse de la fréquence respiratoire (2 à 66 %) est rapide (baisse maximale dans les 5 premières minutes). La récupération est également rapide : la fréquence respiratoire redevient normale 2 minutes après l'arrêt de l'exposition. Des expositions répétées, 3 heures par jour pendant 5 jours à 1,17 ppm, induisent une baisse de la fréquence respiratoire journalière de 60 % comparée à la valeur avant exposition, mais aucun effet cumulatif n'a été mis en évidence.
Il donne des résultats positifs dans les tests de sensibilisation cutanée chez la souris (cellules de lymphome, gonflement de l'oreille) et le cobaye (Buehler, maximisation). Une sensibilisation cutanée croisée avec le TDI (diisocyanate de tolylène) et le HDI est notée [4].
Dans une étude visant à examiner la sensibilisation respiratoire, des cochons d’Inde ont été exposés à 27,4 mg/m3 (4 ppm) de HDI (femelles, 3 h/j pendant 5 jours). Tous les animaux ont montré une augmentation de l'éosinophilie au niveau des voies respiratoires et des ganglions lymphatiques associés aux poumons, ainsi qu'une augmentation marquée des anticorps IgG1. Une bronchiolite et une hyperréactivité allergique des voies respiratoires ont été observées lors des examens histopathologiques suivant la période de récupération de 28 jours [27].
Toxicité subchronique, chronique [1]
Des rats ont été exposés pendant 3 semaines à 0-0,005-0,0175-0,150 ou 0,300 ppm de HDI (correspondant à 0,03-0,12-1,03 ou 2,06 mg/m3, 5 h/j, 5 j/sem, puis 2 semaines de récupération). Les effets irritants oculaires et respiratoires sont apparus dès 0,0175 ppm ; au niveau histologique, les lésions sont majoritairement nasales, avec quelques atteintes au niveau du larynx et de la trachée. Les modifications nasales ont aussi débuté à 0,0175 ppm et sont doses dépendantes : métaplasie squameuse, nécroses, hémorragie et inflammation aiguë. La plupart des lésions nasales ont régressé lors de la période de récupération, exceptés pour les mâles à la plus forte dose. À partir de ces résultats, la NOAEC pour les effets nasaux est de 0,005 ppm [23].
Des rats ont été exposés pendant 2 ans à 0,005-0,025-0,164 ppm de HDI (correspondant à 0,035-0,175-1,15 mg/m3, 6 h/j, 5 j/sem), un groupe « satellite » d’animaux étant prévu pour être sacrifiés après 1 an. Les seuls signes cliniques rapportés consistaient en une irritation transitoire des yeux, uniquement chez les mâles exposés à la plus forte concentration. Des effets hématologiques à la plus forte concentration chez les femelles, aux limites de la significativité (augmentation du nombre de réticulocytes), indiqueraient une légère anémie [28]. Les modifications histopathologiques liées au traitement se limitaient aux cavités nasales et aux poumons. Des modifications pulmonaires (épithélialisation, pneumonie interstitielle ou accumulation de macrophages dans l'espace alvéolaire) sont notées chez les mâles et les femelles, aux 2 concentrations les plus fortes (0,025 et 0,164 ppm). Les lésions de la cavité nasale sont observées à partir de 0,025 ppm et correspondent à des réponses adaptatives aux propriétés irritantes du HDI : inflammation chronique, hyperplasie, métaplasie squameuse, hyperkératose et hyperplasie des cellules à mucus. En revanche, l’incidence et la sévérité de la dégénérescence de l'épithélium olfactif est liée à la concentration. La NOAEC pour les effets nasaux est de 0,005 ppm (0,034 mg/m3).
Effets génotoxiques [26]
In vitro
Le HDI n'est pas mutagène dans le test d’Ames pour les souches TA98, TA100, TA1535 et TA1537 de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation métabolique. Le test HGPRT sur cellules ovariennes de hamster chinois donne également des résultats négatifs, avec ou sans activation métabolique.
In vivo
Il n'induit pas d'augmentation des micronoyaux dans la moelle osseuse de souris, exposées par inhalation à 0,15-0,75-1,5 ppm pendant 6 heures, malgré une cytotoxicité de 17 % à la plus forte concentration.
Effets cancérogènes [29]
Une exposition des rats par inhalation (0-0,005-0,025-0,164 ppm soit 0-0,035-0,175-1,15 mg/m3, 6 h/j, 5 j/sem, 2 ans) n'augmente pas l'incidence de cancer. Les lésions nasales induites n'évoluent pas en lésions cancéreuses.
Effets sur la reproduction [23]
Fertilité
Des rats mâles et femelles, exposés à 0,005 - 0,164 ppm de HDI (6 h/j, 5 j/sem pendant 2 ans) ne présentent aucune lésion des systèmes reproducteurs à l'autopsie.
Aucun effet sur la fertilité n’est rapporté chez des rats exposés à 0-0,005-0,05-0,3 ppm (0-0,034-0,34-2,1 mg/m3) pendant 14 jours avant accouplement, 14 jours d'accouplement et 21 jours de gestation [30].
Développement
A partir de ces mêmes études, aucun effet n’est rapporté que cela soit au niveau embryonnaire (y compris les pertes pré- ou post-implantatoires et les résorptions) ou fœtal (taille de la portée, poids fœtal et placentaire, variations ou malformations squelettiques ou viscérales). La NOAEC pour la toxicité pour le développement est de 0,3 ppm [30, 31].
Toxicité sur l’HommeLa projection cutanéomuqueuse provoque des brûlures chimiques d’intensité variable en lien avec la concentration et le temps de contact. L’exposition aiguë à des vapeurs ou aérosols de HDI peut provoquer une irritation des yeux et des voies aériennes supérieures et inférieures. L’exposition chronique au HDI peut être à l’origine d’un asthme professionnel. Plus rarement, des dermatites de contact allergique ou irritative, ainsi que des pneumopathies d’hypersensibilité sont observées. Les données disponibles ne permettent pas de conclure quant aux éventuels effets génotoxiques et cancérogènes du HDI. Aucune donnée concernant des effets sur la reproduction n’est disponible chez l’Homme.
Toxicité aiguë [2, 5, 32, 33]
La projection cutanéomuqueuse provoque des brûlures chimiques d’intensité variable en lien avec la concentration et le temps de contact. Une irritation cutanée est présente dès la concentration de 0,5 %.
L’exposition aiguë à des vapeurs ou aérosols d’isocyanates dont le HDI peut provoquer une irritation des yeux et des voies aériennes supérieures et inférieures, un syndrome d’irritation bronchique aigu (RADS ou syndrome de dysfonction réactive des voies respiratoires) avec dans certains cas persistance d’une hyperréactivité bronchique à distance de l’épisode d’exposition, voire une pneumonie chimique et un œdème pulmonaire lésionnel en cas d’exposition massive.
Toxicité chronique [2, 5, 32, 33]
L'exposition répétée au HDI peut être la cause de maladies allergiques cutanées et respiratoires :
- eczéma de contact observé parfois des mois après le début de l'exposition. Des patchs tests positifs à l'HDI ont été mis en évidence [34]. Des allergies cutanées avec des oligomères ont été mises en évidence chez des utilisateurs de peintures polyuréthanes. Une allergie croisée est possible. Dans certains cas l'eczéma survient chez des salariés présentant un asthme.
- blépharoconjonctivites, vraisemblablement de mécanisme allergique.
- rhinite allergique.
- asthme [35] allergique ou de mécanisme complexe : allergique et pharmacologique (inhibition des récepteurs ß-adrénergiques et des cholinestérases). La poursuite de l’exposition entraîne l’aggravation de la maladie asthmatique et l’évolution vers une insuffisance respiratoire obstructive sévère. De plus, le suivi à long terme montre une persistance possible de l’asthme malgré l’éviction en lien avec une importante hyperréactivité bronchique [36]. Des sensibilisations croisées avec d'autres isocyanates tels que le diisocyanate de tolylène (TDI) et le diisocyanate de diphénylméthane (MDl) sont également décrites.
- pneumopathie d’hypersensibilité : syndrome pseudo-grippal apparaissant 6 à 8 heures après l'exposition à l'isocyanate ; opacités micronodulaires ou réticulo-micronodulaires pulmonaires ; altération des épreuves fonctionnelles respiratoires (syndrome restrictif, diminution de la perméabilité alvéolo-capillaire). Si l'exposition est poursuivie, les lésions pulmonaires évoluent vers la fibrose.
Effets génotoxiques
Une étude d’exposition contrôlée de courte durée aux diisocyanates a été réalisée chez 42 travailleurs présentant des symptômes respiratoires en rapport avec une exposition professionnelle aux diisocyanates [exposition à différents isocyanates (MDI, n=25 ; TDI, n=5 ; HDI, n=12) à une concentration de 0,005-0,03 ppm pendant 2 heures], 10 témoins avec asthme léger (exposition au TDI, puis au MDI) et 10 témoins sains, non exposés aux diisocyanates [37]. Il n’a pas été montré de différence dans la fréquence des cassures double brin de l’ADN mesurées par le test des comètes, dans les lymphocytes périphériques des volontaires, en comparant les trois groupes de sujets ou en comparant avant et après exposition aux diisocyanates.
Effets cancérogènes
Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de mise à jour de cette partie.
Effets sur la reproduction
Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de mise à jour de cette partie.
Cohérence des réponses biologiques chez l'Homme et l'animal